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從早期心血管藥物學會模仿藥的教訓

（優活健康網編輯部／綜合整理）乙型阻斷劑是60年代後期的心血管神奇藥物。在70年代末，它們被認為是逆轉當代盛行的冠狀動脈心臟病的功臣（疾病管制與預防中心後來將乙型阻斷劑列入20世紀的十大公衛成就）。隨著早期研發的乙型阻斷劑專利在80年代逐漸失效，公衛人士便期待能擴展它們的應用範圍，來實現更有意義的公衛成果。

2種腎上腺素受體能讓類似的藥物產生截然不同的心臟效果

如果頭孢菌素的早期發展是尋找表面上不同的方法來製造本質相同的藥品，那麼乙型阻斷劑就是在看似相同的藥品中找出顯著差異。在20世紀前期腎上腺素的成功後（美國藥廠研發實驗室最早的創新），製藥產業於兩次世界大戰之間生產了一系列名為擬交感神經作用胺的腎上腺素擬似藥。戰後的研究者逐漸瞭解，這類藥物會依據它們結合的腎上腺素專一性細胞表面受體種類，在體內的不同部位產生不同的作用。

1948年，R．P．阿奎斯特辨別出2種腎上腺素受體（甲〔alpha〕與乙〔beta〕型），它們能讓類似無線跳蛋心得的藥物產生截然不同的心臟效果。當腎上腺素藥物與心臟上的甲型受體結合時，心肌細胞會舒張；而當藥物和乙型受體結合時，則會造成心率加速與心臟收縮增強。

乙型阻斷劑能以某些方式互換但不完全相同

因此，選擇性阻斷乙型受體的藥物預期能減緩心率，降低心臟做功，並提高心肌梗塞後的存活率。雖然第一個上市的乙型阻斷劑dichloroisoproterenol的臨床應用有限，它的模仿藥propranolol就讓心臟科醫師大為振奮。80年代前期，有6種乙型阻斷劑取得了食品藥物管理局許可，前4種（propranolol、metoprolol、timolol與nadolol）已經被廣泛使用，還有5種（pindolol、atenolol、labetalol、oxprenolol與esmolol）即將發表。

這些藥物相似，但是不完全相同；它們的分子結構變異（有些次要，有些是根本性的不同）伴隨著對心率、心肌收縮與血壓的作用差異。這些差異在臨床上有多少影響，醫師的看法並不一致。一方面，食品藥物管理局為每一種乙型阻斷劑批准的適應症都不一樣（propranolol用於心絞痛、心律不整、高血壓與偏頭痛；nadolol用於心絞痛與高血壓；timolol用於青光眼）。

另一方面，它們都還是乙型阻斷劑，能以某些方式互換。在1981年的《新英格蘭醫學期刊》上，心臟科醫師威廉．弗里斯曼發表了一篇乙型阻斷劑的藥理學回顧論文。他認為，使用這些藥物治療心血管疾病時只要劑量正確，「沒有研究指出，這當中有哪一種藥物會產生特別重大的好處或壞處。」他說，「自propranolol 之後發展的任何一種乙型阻斷劑，只要調整到適當劑量，都能有效治療心律不整、高血壓或心絞痛。」

不同藥物的體內代謝差異對某些病患可能攸關生死

然而，隨著心血管生理學與藥理學領域的進步，人們發現甲型與乙型只是快速分支的受體次分類與次次分類的第一級別。80年代後期的實驗研究指出，乙型受體當中有一類關係著心臟的刺激作用，另一類則牽涉血管舒張及氣管擴張。史密斯克蘭與英國ICI藥廠的研究部門都注意到了選擇性阻斷乙一型（beta-1）或乙二型（beta-2）受體的專一性應用。70年代後期，在ICI推出的第一個「心臟選擇性」乙一型阻斷劑天諾敏獲准上市後，馬上又出現了另一個稍微不同的乙一型阻斷劑舒壓寧。

進一步來說，即使metoprolol與atenolol都作用在乙一型受體，有著相近的藥效動力學特性，它們在藥物動力學上仍表現了重要的體內代謝差異。metoprolol是短效型藥物，一天要吃4次，而atenolol藥效較長，一天只要吃1到2次。metoprolol透過肝臟代謝排除，而atenolol則是藉由腎臟。這些差異對某些病患來說並不重要，對其他病患來說卻可能攸關生死。

任何一種乙型阻斷劑都不能完全取代另一種應用在某適應症

80年代末，乙型阻斷劑已經成為現代醫學裡最具前景且應用廣泛的藥物新分類；然而，它們也挑戰了同類藥物在概念上應該擁有的一致性。1987年，威廉．弗里斯曼再次對乙型阻斷劑發表評論，他推翻了自己先前主張的乙型阻斷劑可替換性，指出這個藥物分類中的諸多差異正是製藥策略的具體課題。乙型阻斷劑是「一種典型的藥物分類，即使化學結構與藥理性質類似，它們還是不能互換。」十幾年來的臨床經驗顯示，這些看似相近的藥物，它們的差異並非微不足道。

諷刺的是，如同弗里斯曼的論點，正是乙型阻斷劑模仿藥的增長說明了我們對受體次分類是多麼一無所知。只有在各式各樣的乙型阻斷劑問世，引起嗜睡、憂鬱、性無能與乾癬等不同副作用之後，藥物性質差異的關聯性才變得明顯，例如脂溶性（與它影響的血腦屏障通透性）。

此外，藉由這些藥物在1987年以前的廣泛應用所累積的知識（現在已經用於20種以上的適應症），研究者才足以證明，任何一種乙型阻斷劑都不能視為可取代另一種乙型阻斷劑在某特定適應症上的應用。曾經在乙型阻斷劑當中尋求差異性證明的弗里斯曼，現在堅決主張要由宣稱相似性的人承擔舉證責任。他認為，「乙型阻斷劑之間的互換應該要基於文獻上的證據，以證明它們對某種適應症的藥效。」

在具有重要臨床差異的世界中千萬別把事物認定為相似

弗里斯曼的研究受到了國家藥學理事會的贊助，他們在40與50年代發動了成功的宣傳活動來抵抗學名藥替代。80年代中期，國家藥學理事會做出讓sm口塞步，承認學名藥替代是消費者消費活動當中無可避免的一部分，並將焦點轉向反對同療效替代。對於國家藥學理事會來說，乙型阻斷劑的故事闡述了在具有重要臨床差異的世界中，把事物認定為相似的危險。

如果醫療補助計畫提供給所有心臟病病患的是propranolol而非atenolol或metoprolol，會有多少心肌梗塞的病患因此喪命？在弗理斯曼的乙型阻斷劑不可替代性論文發表的2年後，國家藥學理事會的理查．A．李維也發表了批判性文章，談論非類固醇消炎藥（NSAIDs）的不可替代性。幾年後，同療效替代的臨床風險成了司空見慣的批評。在抵制同療效替代的力量中，乙型阻斷劑似乎只是最前頭的鋒芒而已。

（本文摘自／便宜沒好藥？一段學名藥和當代醫療的糾葛／左岸文化）情趣推薦

金希澈自曝曾和李東海喜歡過同一個女生！「同時被甩後我們的友情更加深厚了」

所以…順序是這樣嗎？曾經喜歡過同一個女生的希澈和東海，最後就在一起了！（大笑）有看上星期四《Super TV 2》的粉絲，應該知道小編在說什麼～

於上週六（30日）播出的JTBC綜藝節目《認識的哥哥》，Apink為本集嘉賓，更在節目尾聲首度公開迷你七輯《ONE & SIX》的主打曲《1都沒有》，為回歸行程預熱。

Apink《1都沒有》

在此之前，夏榮於「猜猜我」環節提問，Apink在出道初期一起約定了一件事，是什麼呢？

Super Junior希澈回答：「不要搶彼此的男朋友！」

「因為有可按摩棒自慰能出現喜歡同一個人的情況」、「所以要趕快說出來」

普美提問：「那你（指希澈）有重疊過嗎？（喜歡同一個人的經歷）」

希澈回答：「成員有13個能不重疊嗎？」南珠又問：「所以就放棄了？」希澈說，當時確實是如此。

到了希澈講起往事的時候了。他拿自己和東海舉例，曾經發生過這樣的情況：在他們袒露心事的時候，才發現，原來他們喜歡上同一個女生。「希澈狙擊手」姜鎬童馬上反應過來：「為什麼拿你和東海舉例？」

希澈坦言：「因為和東海重疊過…」現場沸騰了！

希澈說，這是發生在練習生時期的事，他和東海喜歡上同一個女生，不過當時他們兩個並不曉得，原來自己的心上人重疊了。面對大家不斷的追問，希澈堅定地表示，女生是準備當藝人的人，也不是SM娛樂的練習生。（是不是超好奇！）

總之，希澈和那位女生約會了。但希澈聯繫她時，她總是很忙碌。那個時候希澈和東海住在一起，東海很常出門。希澈問東海是不是出去玩，東海只說自己出去一趟，沒有多交代。第二天變成希澈出去，後來才知道，原來那個女生用這種方式輪流和希澈、東海約會。現場不滿聲四起，太過分了吧！

直到有一天，彼此都覺得很奇怪，於是希澈和東海互問，是否有喜歡的人，才知道是同一個女生…希澈決定放棄，要讓東海成功。之後，那位女生打電話了，在一個下雨天。她對希澈興師問罪：「你們是在拿我開玩笑嗎？」、「為什麼哥哥見到我總是提東海、東海見到我總是提哥哥？」原來，希澈和東海都各自想要成全對方。就在那個下雨天，希澈和東海雙雙被甩了…

結果，希澈和東海的友情就更加深厚了，因為曾經受過一樣的煎熬…

這裡要召喚回憶！還記得始源出演tvN綜藝節目《人生酒館》時，和希澈聊到與女朋友交往的話題嗎？希澈意味深長的一句：「女朋友可能會重疊到」，引發大家的好奇。

當時希澈在節目上說：「我和始源沒有重疊過。剛出道的時候有一次，湊巧地重疊了。那位女生也知道這兩個人是同一個組合，但還是同時和兩個人交往。」始源還補充：「不是分手後交往另一位成員，而是同時劈腿兩個人。」

所以，這個故事和《認哥》的故事，主人公是同一個人嗎？時間好像對不上～但成員多，理想型確實有可能重覆啦。

事隔多年，友情更加深厚、雙雙被那位女生甩了的希澈和東海，就在一起了！真是Happy Ending啊～（大笑）

不知道要羨慕希澈還是東海的小編，就默默退下了…

（圖片、影片來源：ki性愛充氣娃娃mheenim@Instagram、JTBC《認識的哥哥》、XtvN《Super TV 2》）

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